民国22年（1933年）3月，国民政府将时南京市第三区范围划分为“钟阜路（今中华路）以东，东冶路以西，青溪故道以南，长乐路以北”，是以夫子庙为主的商业中心区；将第四区范围划为“南钟阜路以西，长乐路、秦淮河、水西门以南、雨花台以北沿城向西”，即通常称“门西”一带的居民稠密区。合并前的秦淮区境大部分在时第三、四两区范围内。

    解放初，南京市各区基本沿袭原区境范围。1950年6月重新划区，建立新第三区，区境以原第四区为基础，增加旧第三区之大部分及第十一区一部分。1955年8月，新第三区更名为“秦淮区”。1960年4月26日，秦淮区人民委员会改称秦淮人民公社。1962年11月恢复秦淮区人民委员会名称。1966年8月秦淮区改称遵义区（《南京简志》记为1967年3月），1973年12月恢复秦淮区原名至今。

    2013年2月，南京市行政区划调整方案经国务院、江苏省政府批复同意，撤销原秦淮区、原白下区，以原两区所辖区域设立新的秦淮区。